分子模拟与计算机辅助药物分子设计 认识计算机辅助药物设计
提到分子模拟，人们对它的认识常常会走向两个极端。一种是认为它高深莫测，无所不能，敲几个指令想要什么结果就能得到什么结果（新药结构，生物大分子结构，酶理性设计）。另一种则认为它是灌水，可以发发文章，但在实际指导实验过程中并无作用。处于这两种极端认识的非专业人员往往为此争论不休，论坛，QQ群，组内研讨会等吵得不可开交。然而这两种认识都是错误的。在高风险的新药开发摸索过程中，计算机辅助手段能为新药开发道路的探明提供强有力的工具。但其理论和方法的不完美，也需要药物开发工作者自己主观判断，最后才能获取理想的结果。下面就简单介绍下虚拟药物筛选，能够正确认识分子模拟这个工具。
一．虚拟筛选依然是发现新结构药物分子的强有力工具
虚拟筛选无疑是现今在新药发现过程中运用最多的计算机辅助手段之一。虚拟筛选的方法有多种，最为常见且可靠的便是基于靶结构的分子对接筛选。既然是基于靶结构的分子对接，那么影响其准确度的两大至关重要的因素便是靶结构的正确性和分子对接的方法。对于靶结构，直接解出来的晶体结构当然最可信分子模拟与计算机辅助药物分子设计，但常常对于没有晶体结构报道的靶标或者关键氨基酸缺失的靶晶体结构，结构模建是另一个利用了计算机辅助手段的可行方案之一。从晶体结构或者模建得到了靶标结构，这里值得注意的是这是一个静态的结构，靶标与配体相互作用时诱导契合之类的作用暂时是无法在虚拟筛选中考虑完全的。分子对接的方法如打分函数的确定，也是决定虚拟筛选成败的关键性因素之一。打分函数同样是多种多样的，可以根据实际的体系进行设计和修改。目前普遍使用的打分函数还是以分子力学为基础，分子力学本身是半经验性的体系，因此，在使用时只有有可靠的阳性结果为才能相信你所得到的新结论。目前来看虚拟筛选的限制重重分子模拟与计算机辅助药物分子设计，要想得到一个较好的真实可信的结果实属不易。但是其相对于高通量筛选的高昂成本，无疑依然具有巨大的优势，数据表明可直接节约R&D费用1.3亿美元，缩短R&D周期0.9年。
Figure 1. Depiction of high-throughput virtual screening: multiple ligands are docked to a receptor and ranked by energy estimate.
二．复合物分子动力学模拟能让我们看清具体作用细节
除了虚拟筛选以及同源模建，在新药开发中计算机能做的还有很多。其中，药物分子与靶标结构复合物的分子动力学模拟能够看清楚药物分子与靶标的具体作用细节，了解清楚了作用细节，当然就能更好的指导下一步的分子结构改造。对于分子动力学模拟过程，如果模拟过程做的足够好，诱导契合现象理论上是可以被看到的，这是令人兴奋的事情，虽然这要求我们有一个好的起始构象和足够长的模拟时间。长时间的分子动力学模拟对计算机计算能力有较高的要求，但是目前国内计算能力的发展已经到了绝对世界领先水平，而且成本并不太高。因此目前已有部分工作采用分子动力学模拟联合后期计算的方式来小规模筛选药物分子，其精准度要比基于分子对接的虚拟筛选高得多。另外，模拟的过程和结果常常能为我们的设计提供更直观的启发，其也是在新药分子设计中必不可少的有力辅助工具。
三．大数据背景下的信息学研究能为我们提供更多的预测和规律
我们早已进入了信息爆炸时代，在药物分子开发过程中同样如此。而计算机在处理大规模信息上具有无可比拟的优势，而这催生出一些有力的信息学方法来辅助药物分子开发工作。QSAR和药效团模型等可算作是最早的信息学方法之一，不过早期其小规模的样本常常令做统计的人们所诟病。对于QSAR中S和A进行广义延伸，并且扩大至所有化学空间(chemical space)的范围，则催生出了现代的化学信息学(chemoinformatics)。现在，各种药学相关数据库各式各样，新药开发工作者获取数据的途径更为广泛，在大数据思想的影响下，对于规律的总结和提炼变得更为便捷。如“Lipinski五规则”可算作是这类方法的最简单实例。在大数据背景下，相信对这些爆发式增长的信息的处理和总结能够使得不管是活性预测还是ADMET性质的预测会变得越来越准确，并且关于成药性和成靶性的总结和理论相信也会越来越清晰。结构决定性质卡盟，而相似的化学结构会有相似的生物性质，这是基于结构的新药开发工作中所认为的公理。虽然偶有cliff的存在，但该结论大多数情况下仍然是具有指导性意义的。因此，相似性比较也是笔者认为目前新药开发中基于信息学的最直接好用的工具之一。例如，我们拿到一个新的分子结构，难道不想跟已上市或在研的药物分子数据库中的结构比较一下，看咱的新分子结构跟哪个分子的结构是最相似的，咱的新分子结构可能具有哪些暂时不为人知的新性质。在大数据背景下，关于化学结构与生物性质的关系，相信还有非常多的规律可以总结，而这对于新药开发工作无疑是具有强大的指导性意义的。此外，新药分子不仅仅作用于靶蛋白，也可能作用于细胞内其他蛋白，这就导致药物的毒性，所以基于细胞水平的虚拟筛选非常有必要。
